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Untersuchung der Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten

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M. Fredersdorf, R. Göstl, A. Kolmer, V. Schmidts, P. Monecke, S. Hecht, C. M. Thiele
Exploring the Conformational Space of Bridge-Substituted Dithienylcyclopentenes
Chem. Eur. J. 2015, 21, 14545-14554.

Bei der Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten 1 zu den geschlossenen Formen 2 und 3 entstehen zwei neue Stereozentren, deren Konfiguration entweder R,R,S,S (2) oder S,S,S,S (3) sowie deren Enantiomere entspricht. Die beiden entstehenden Moleküle sind Diastereomere, und können nicht ohne Ringöffnung ineinander umgewandelt werden.

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Cyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten 1.

Durch chromatographische Trennung kann das Verhältnis der beiden Diastereomere nach der Photocyclisierung bestimmt werden. Es zeigt sich, dass ein Diastereomerenüberschuss von 82-84% erreicht wird[1]. Allerdings ist nicht bekannt, welches der beiden Diastereomere gebildet wird. Ebenso ist der Grund für die Selektivität dieser Reaktion unbekannt.

Eine mögliche Erklärung ist eine helikale Vororientierung von 1 in Lösung. Die beiden cyclisierbaren Konformere 1a und 1b können durch Rotation um die Fünfring-Aryl-Bindung ineinander überführt werden und liegen in Lösung daher im Gleichgewicht vor. Gleichzeitig kann durch diese Rotation eine nicht-helikale Orientierung 1c erzeugt werden, die laut Woodward-Hoffmann-Regeln nicht cyclisierbar sein sollte. Analog zum Modell der konformationellen Selektion sollte das relative Verhältnis der Konformere 1a:1b das Diastereomerenverhältnis 2:3 beeinflussen.

Alternativ ist es möglich, dass die Photocyclisierungseffizienz der beiden Pfade unterschiedlich ist. Dies würde ebenfalls zur bevorzugten Bildung eines der beiden Diastereomere führen. Ebenso ist denkbar, dass beide Phänomene vorliegen und die Selektivität der Reaktion nur durch Berücksichtigung beider Aspekte erklärbar ist.

Die molekulare Komplexität liegt zum einen in der konformationellen Flexibilität der rotierbaren Fünfring-Aryl-Bindung, und zum anderen in der durch die Flexibilität des Fünfrings erzeugte Pseudosymmetrie. Aufgrund der Anzahl der Signale wird von schnellem Austausch ausgegangen. Aufgrund der Symmetrie und dem niedrigen Protonierungsgrad ist davon auszugehen, dass wenig experimentelle Parameter erhalten werden können, sodass eine kombinierte NOE-RDC-Analyse in Zusammenarbeit mit Fredersdorf angestrebt wurde.

Um also den Einfluss des Konformerengleichgewichts und der Photocyclisierung zu bestimmen, wird die Konformation von Dimethyldithienylcyclopenten 1 in Lösung untersucht. Als Lösemittel zur NOE- und isotropen Kopplungskonstantenbestimmung wurde CDCl3 gewählt, als anisotropes Medium wurde von Fredersdorf sowohl quervernetztes PBLG[2] als auch Polyacetylen[3] verwendet.

Die Fragestellung der Vororientierung bezieht sich auf die Konformation der Fünfring-Aryl-Einfachbindung. Wird der Abstand des Thienylprotons zum Fünfringproton betrachtet, so ergeben sich für 1a und 1b zwei unterschiedliche Situationen. Im Falle von 1a befinden sich die Methylgruppen und die Protonen jeweils auf der gleichen Seite. Im Falle von 1b dagegen unterscheiden sich jeweils die Seiten, sodass der Abstand deutlich größer sein sollte.

Diese unterschiedlichen Abstände werden durch Berechnungen der Konformerenstrukturen von Fredersdorf und Schmidts bestätigt. Zusätzlich zu den zwei helikalen Strukturen 1a und 1b existiert die Orientierung 1c und ein weiteres Konformer 1d, die aber aufgrund der Woodward-Hoffmann-Regeln nicht zur Cyclisierung beitragen sollten. Eine besondere Herausforderung ist die Flexibilität des zentralen Fünfrings, die zu zwei gleich populierten Konformeren und somit zu einem pseudosymmetrischen Konformerenensemble führt. Für die vier Orientierungen 1a, 1b, 1c und 1d müssen somit insgesamt acht Konformere betrachtet werden.

Durch die Anwendung der quantitativen NOE-Auswertung[4] kann der Abstand des Thiophen-Protons zum Fünfringproton zu 2,62 ± 0,1 Å bestimmt werden. Mittels der Software WEEDHEAD[4] wird dieser Abstand mit aus Konformerenensembles gemittelten Abständen verglichen. Eine perfekte Übereinstimmung kann für Konformerenpopulationen von 83% bis 91% 1a gefunden werden.

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Vergleich des experimentellen und des gemittelten Abstandes. Die Konformere 1a und 1a’ sind durch die Flexibilität des Fünfrings ineinander überführbar. Die zu 100% fehlenden Konformerenpopulationen können durch 1b1b’, 1c1c’ oder 1d1d’, oder durch eine Mischung derselbigen besetzt sein.

Da aufgrund der Pseudosymmetrie nur ein Abstand quantifiziert werden konnte, wird dieses Ergebnis von Fredersdorf durch Aufnahme und Analyse von RDC-Daten verifiziert. Dazu müssen, ebenfalls aufgrund der Pseudosymmetrie, zusätzlich zu RDCs aus CLIP-HSQC[5] und HETLOC[6,7] zwei weitere RDCs aus dem J-modulierten 1,1-ADEQUATE[8–10] bestimmt werden.

Mit der Software RDC@hotFCHT[11] wurden die so gemessenen acht RDC mit den Konformeren verglichen. Es kann kein eindeutiges Minimum des Qualitätsfaktors gefunden werden. Stattdessen existiert ein Bereich an gleich guten Qualitätsfaktoren, deren Wert unter 0,1 liegt. Dieser Bereich umfasst ausschließlich Konformerenensembles, bei denen die Population von 1a größer als 50% ist. Dieses Ergebnis ist also im Einklang mit dem Resultat der NOE-Analyse.

Da die Konformerenpopulationen ungefähr dem Diastereomerenüberschuss entspricht, ist davon auszugehen, dass das Hauptprodukt der Photocyclisierung von 1 die R,R,S,S-Form 2 ist. Eventuell vorhandene Unterschiede der Photocyclisierungsraten scheinen keine oder nur eine untergeordnete Rolle zu spielen.

[1] R. Göstl, B. Kobin, L. Grubert, M. Pätzel, S. Hecht, Chem. Eur. J. 2012, 18, 14282–14285.
[2] T. Montag, C. M. Thiele, Chem. Eur. J. 2013, 19, 2271–2274.
[3] N.-C. Meyer, A. Krupp, V. Schmidts, C. M. Thiele, M. Reggelin, Angew. Chem. 2012, 124, 8459–8463.
[4] A. Kolmer, L. J. Edwards, I. Kuprov, C. M. Thiele, J. Magn. Reson. 2015, 261, 101–109.
[5] A. Enthart, J. C. Freudenberger, J. Furrera, H. Kessler, B. Luy, J. Magn. Reson. 2008, 192, 314–322.
[6] M. Kurz, P. Schmieder, H. Kessler, Angew. Chem. 1991, 103, 1341–1342.
[7] D. Uhrín, G. Batta, V. J. Hruby, P. N. Barlow, K. E. Kövér, J. Magn. Reson. 1998, 130, 155–161.
[8] B. Reif, M. Köck, R. Kerssebaum, J. Schleucher, C. Griesinger, J. Magn. Reson. B 1996, 112, 295–301.
[9] K. E. Kövér, P. Forgó, J. Magn. Reson. 2004, 166, 47–52.
[10] C. M. Thiele, W. Bermel, Magn. Reson. Chem. 2007, 45, 889–894.
[11] V. Schmidts, Entwicklung einer Auswertungssoftware zur Anwendung Residualer Dipolarer Kopplungen in der organischen Strukturaufklärung, Dissertation, TU Darmstadt, 2013.

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