Ein wichtiger Bereich der organischen Chemie ist die gezielte und kontrollierte Synthese neuer Verbindungen. Dieser Bereich wird durch ein Beispiel der regioselektiven Synthese (FAST-BLUE-Vorläufer 1) und eines der stereoselektiven Synthese (Diamide 2–5) repräsentiert.

Ein interessantes Syntheseprodukt ist der FAST-BLUE-Vorläufer 1, da dieser eine Schlüsselverbindung der von Müller und Reggelin entwickelten Totalsynthese von FAST-BLUE ist^[1], welches als potentieller Wirkstoff gegen Leukämie gilt^[2–4]. Ein synthetischer Ansatz zur Herstellung von 1 basiert auf der oxidativen HECK -Reaktion des Benzofurans 6 mit Indol 7^[1].

Diese Reaktion basiert auf den von Grimster et al. entwickelten Reaktionsbedingungen^[5], die die Substitution in 2-Position von Indol bevorzugen sollen. Ob die Selektivität auch für das cyanosubstituierte Indol 7 gilt, ist allerdings zunächst unklar. Im Falle der 3-Substitution würde stattdessen das Alternativprodukt 8 gebildet werden. Zur Überprüfung der Bildung des gewünschten Substitutionsproduktes soll daher die Regioselektivität der oxidativen Heck-Reaktion des Benzofurans 6 mit Indol 7 aufgeklärt werden.

Oxidative Heck-Reaktion zur Herstellung des FAST-BLUE-Vorläufers 1 mit Alternativprodukt 8^[1].

Es ist durch die Aufnahme zweier 1,1-ADEQUATE-Spektren und die Berechnung von ¹³C-Verschiebungen gelungen, die Verbindungen 1 und 8 zu unterscheiden. Für die Synthese von FAST-BLUE^[1] stellt diese Aufklärung einen Schlüsselschritt dar, da nun der Syntheseerfolg des FAST-BLUE-Vorläufers 1 beurteilt werden kann.

Der Bereich der stereoselektiven Synthese wird anhand der von Manolikakes et al. entwickelten diastereoselektiven Synthese der Diamide 2–5^[6] untersucht. Je nach Wahl der Z– oder E-Konfiguration der Ausgangssubstanz 9 sowie der Wahl des Restes von 10 kann selektiv eines der vier Diastereomere von 2–5 jeweils racemisch hergestellt und isoliert werden.

Obwohl die Diamide 2–5 jeweils diastereoselektiv hergestellt werden können, ist die Relativkonfiguration der jeweiligen Syntheseprodukte unbekannt. Stattdessen werden die Produkte mit den Buchstaben A-D bezeichnet: A wird durch E–9 und R = H erhalten, B durch Z–9 und R = H, C durch Z–9 und R = Met, und D durch E–9 und R = Met.

Um die Stereoselektivität dieser Reaktion zu verstehen, sollen daher die Relativkonfigurationen der Syntheseprodukte A-D aufgeklärt und den Diamiden 2–5 zugeordnet werden.

Allgemeines Syntheseschema der vier Diastereomere der Diamide 2–5. R = H (basische Bedingungen) oder Met (lewissaure Bedingungen).

Im Falle des Syntheseprodukts A ergeben sich für die beiden unterschiedlichen RDC-Sätze zwei unterschiedliche Zuordnungen (5 oder 4). Bei beiden RDC-Sätzen ist aufgrund der kleinen Unterschiede der Qualitätsfaktoren und der schlechten Übereinstimmung der NOE- und RDC-Daten nicht möglich zu beurteilen, welche der beiden Zuordnungen korrekt ist oder ob eine andere Relativkonfiguration richtig ist.

Für das Produkt B sind die Qualitätsfaktoren der RDC-Beschreibung für alle Strukturen sehr gut, sodass erneut keine Unterschiede der Qualitätsfaktoren vorhanden sind. Gleiches gilt für die NOE-Daten, hier scheinen die Diastereomere 2 und 4 leicht bevorzugt zu sein. Die Unterschiede sind aber minimal, sodass erneut keine Zuordnung getroffen werden kann.

Für Syntheseprodukt C wird die beste Beschreibung der NOE-Daten für 4 gefunden, allerdings kann aufgrund zu weniger experimenteller Daten ebenfalls keine Aussage getroffen werden. Dies gilt auch für Produkt D, das sich als zersetzungsanfällig erwies.

Als Konsequenz dieser Ergebnisse wurde von Manolikakes et al. versucht, die Relativkonfiguration der Syntheseprodukte A-D durch Röntgenstrukturanalyse aufzuklären^[6]. Dabei wurde folgende Zuordnung getroffen: Syntheseprodukt A entspricht 4, Produkt B stellt 2 dar, Produkt C wird durch 5 beschrieben, und Syntheseprodukt D entspricht 3. Dies bedeutet, dass das Stereozentrum an C₇ durch die Wahl von 9 entschieden wird: Wird E–9 genutzt, ist die Relativkonfiguration der Stereozentren C₇ und C₈ R,S. Analog führt Z–9 zur Relativkonfiguration R,R. Das Stereozentrum an C₆ wird abhängig von der Wahl des Nukleophils 10 und den Reaktionsbedingungen aufgebaut. So ergibt sich in lewissauren Bedingungen mit R = H das Stereozentrum zu R, im basischen mit R = Met dagegen S (wenn C₈ = S).

Der Vergleich der Zuordnungen aus der Röntgenstrukturanalyse mit den NOE- und RDC-Daten zeigt, dass die korrekte Zuordnung jeweils eine der bevorzugten Möglichkeiten darstellt. Gleichzeitig stößt die Methode der kombinierten NOE- und RDC-Auswertung bei den Diamiden 2–5 an ihre Grenze, da die hohe Flexibilität und die unbekannte Relativkonfiguration durch die geringe Anzahl von NOE- und RDC-Daten nicht mehr ausreichend beschrieben werden kann.

Dies zeigt somit die Grenzen der Methode auf. Zu hohe Flexibilität kombiniert mit zu wenig experimentellen Daten führt hier zu keiner eindeutigen Zuordnung. Trotz dieser Probleme wurde keine falsche Zuordnung getroffen. Dies zeigt, dass die Methode robust ist, und dass sie innerhalb ihrer Grenzen korrekte Ergebnisse liefern sollte.

[1] O. A. Müller, Die Totalsynthese von Fast Blue, Dissertation, TU Darmstadt, 2013.
[2] O. Dann, G. Volz, E. Demant, W. Pfeifer, G. Bergen, H. Fick, E. Walkenhorst, Liebigs Ann. Chem. 1973, 1973 (7), 1112–1140.
[3] O. Dann, H. Char, H. Grießmeier, Liebigs Ann. Chem. 1982, 1982 (10), 1836–1869.
[4] O. Dann, H. Char, P. Fleischmann, H. Fricke, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1986 (3), 438–455.
[5] N. P. Grimster, C. Gauntlett, C. R. A. Godfrey, M. J. Gaunt, Angew. Chem. 2005, 117 (20), 3185–3189.
[6] J. Halli, G. Manolikakes, unveröffentlichte Forschungsergebnisse.

Eine wichtige Klasse von Reaktionen stellen katalysierte Reaktionen dar, da Katalysatoren Umsätze, Selektivitäten und Geschwindigkeiten von Reaktionen durch die Eröffnung neuer Reaktionspfade erhöhen können. Für diese Reaktionsklasse werden zwei repräsentative Beispiele analysiert: Die Übergangsmetallkatalysatoren der Bis-NHC-Komplexe 1–4 und das als Organokatalysator fungierende Tetrapeptid 5.

Die katalytische Aktivität der Bis-NHC-Komplexe 1–4 wurde von Peeck und Plenio an der Ringschlussmetathesereaktion von 6 untersucht^[1]. Der beobachtete Trend der katalytischen Aktivität kann bisher durch keinen spektroskopischen Parameter beschrieben werden. Es soll daher herausgefunden werden, ob der Einfluss der elektronischen Modifikationen der verschiedenen NHC-Liganden auf den Katalysator quantifiziert werden und mit dem Trend der katalytischen Aktivität in Einklang gebracht werden kann.

Die von Peeck und Plenio untersuchte Ringschlussmetathesereaktion ^[1].

Dynamische NMR-Untersuchungen an Bis-NHC-Komplexen

Neben der Übergangsmetallkatalyse können auch Organokatalysatoren außergewöhnliche Selektivitäten zeigen. Die Acylierung von trans-Cyclohexan-1,2-diol 8 kann durch Verwendung des als Organokatalysator fungierenden Tetrapeptids 5 enantioselektiv durchgeführt werden^[2]. Das Tetrapeptid 5 besteht aus vier Aminosäuren: tert-Butyloxycarbonyl-geschütztes methylsubstituiertes Histidin, γ-Adamantylaminosäure^[3-5], Cyclohexylalanin und Phenylalanin-Methylester.

Die enantioselektive Acylierung von racemischem trans-Cyclohexan-1,2-diol 8^[2]. Die Abkürzung ee steht für den Enantiomerenüberschuss.

Für den Verlauf der Reaktion und für die Enantioselektivität existiert ein postulierter Mechanismus^[2,6], auf den aber bisher keine spektroskopischen Hinweise gefunden werden konnten. Es soll daher herausgefunden werden, ob Hinweise auf diesen Mechanismus gewonnen werden können, indem eine mögliche Vororientierung des Tetrapeptids 5 in Lösung untersucht wird.

Postulierter Verlauf der enantioselektiven Acylierung ^[2].

Aufklärung entscheidender struktureller Aspekte einer enantioselektiven Peptid-katalysierten Acylierung mittels moderner NMR-Techniken

[1] V. Sashuk, L. H. Peeck, H. Plenio, Chem. Eur. J. 2010, 16, 3983–3993.
[2] C. E. Müller, L. Wanka, K. Jewell, P. R. Schreiner, Angew. Chem. 2008, 120, 6275–6278.
[3] J. R. Geigy AG, Verfahren zur Herstellung einer neuen 3-Amino-1-adamantancarbonsäure und ihrer Salze, Patent, 1966, at262967.
[4] S. Horvat, K. Mlinaric-Majerski, L. Glavas-Obrovac, A. Jakas, J. Veljkovic, S. Marczi, G. Kragol, M. Rosic, M. Matkovic, A. Milostic-Srb, J. Med. Chem. 2006, 49, 3136–3142.
[5] L. Wanka, C. Cabrele, M. Vanejews, P. R. Schreiner, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2007, 1474–1490.
[6] C. B. Shinisha, R. B. Sunoj, Org. Lett. 2009, 11, 3242–3245.

Die Reaktionsklasse der Photoreaktionen erfreut sich sich aufgrund der gezielten Steuerung, lokalen Adressierbarkeit und ressourcenfreundlichen Bedingungen in der organischen Chemie vermehrtem Interesse. Diese Reaktionsklasse wird anhand zweier Beispiele untersucht, zum einen an der Untersuchung der photochemischen Stabilität von 2,3-Dimethylnaphtho[2,3-g]chinoxalin 1, zum anderen an der Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten 2.

Das von Kolmer-Anderl und Rehahn entwickelte 2,3-Dimethylnaphtho[2,3-g]chinoxalin 1 wird als organischer Halbleiter in organischen Feldeffekttransistoren benötigt^[1]. Es ist besonders wichtig, dass es stabil gegenüber Licht und Sauerstoff ist, da eine Bildung von Chinonen die Funktionalität des Transistors zerstört.

Es wurde daher analysiert, ob und wie das 2,3-Dimethylnaphtho[2,3-g]chinoxalin mit Licht und Sauerstoff reagiert. Außerdem wurde nach Möglichkeiten gesucht, eventuell auftretende Zersetzungsreaktionen zu unterdrücken.

Mögliche Photooxidation von 2,3-Dimethylnaphtho[2,3-g]chinoxalin 1.

Aufklärung des Photozersetzungsmechanismus zweier N-Heterotetracene

Eine weitere aus Anwendungssicht vielversprechende Photoreaktion ist die von Göstl und Hecht untersuchte Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten 2 zu zwei geschlossenen Formen 4 und 5. Dabei entstehen zwei neue Stereozentren. Je nach Konfiguration dieser Stereozentren bilden sich zwei verschiedene Diastereomere, deren Stereozentren entweder als R,R,S,S oder S,S,S,S (sowie deren Enantiomere) vorliegen. Es können Diastereomerenüberschüsse von 82-84% bestimmt werden^[2], allerdings ist nicht bekannt, welches der beiden Diastereomere bevorzugt gebildet wird. Ebenso unbekannt ist der Grund für diese Bevorzugung eines Diastereomers: Als potentielle Gründe kommen eine Vororientierung von 2 in Lösung oder unterschiedliche Photocyclisierungsraten der beiden Konformere in Frage.

Deshalb wurde zum einen analysiert, welches Diastereomer bevorzugt gebildet wird, und zum anderen wurde der Grund für diese Selektivität erklärt.

Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten 2.

Untersuchung der Photocyclisierung von Dimethyldithienylcyclopenten

[1] N. Kolmer-Anderl, N-Heteroacene als funktionale Halbleiter in anorganisch-organischen Feldeffekttransistoren, Dissertation, TU Darmstadt, 2014.
[2] R. Göstl, B. Kobin, L. Grubert, M. Pätzel, S. Hecht, Chem. Eur. J. 2012, 18, 14282–14285.

Fragestellungen zur Strukturaufklärung an flexiblen Molekülen umfassen Konfigurations- und Konformations-, aber keine Konstitutionsaufklärung. Zu deren vollständiger Beschreibung kommen die aus der Karplus-Kurve, dem Nuclear Overhauser Enhancement (NOE) und den Residual Dipolar Couplings (RDC) extrahierbaren Informationen in Betracht. Diese Methoden sollten sich komplementär verhalten, sodass jede Methode zusätzliche Informationen über das System beinhaltet und somit zum Verständnis beiträgt. Besonders wichtig ist hierbei, dass die Daten in ausreichend hoher Genauigkeit extrahiert und die durch konformationelle Flexibilität erzwungenen Mittelungsprozesse korrekt beschrieben werden.

Die Genauigkeit der Extraktion von Kopplungskonstanten und damit von RDC-Daten ist ausbaufähig. Daher wurden am starren Molekül (+)-Isopinocampheol 1 Methoden evaluiert, die durch Unterdrückung von homonuklearen Kopplungen Multiplettstrukturen vereinfachen und Linienbreiten reduzieren. Dazu wurden mittels den neu entwickelten Experimenten BIRD-CLIP-HSQC und perfectBIRD-CLIP-HSQC Kopplungskonstanten und deren Fehler bestimmt. Diese Kopplungskonstanten wurden sowohl im isotropen als auch im anisotropen Medium gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass mit diesen Experimenten eine genauere Kopplungskonstanten- und RDC-Bestimmung als mit dem CLIP-HSQC möglich ist. Besonders für überlappende Signale ist diese Methode von erheblichem Vorteil, aber auch nicht-überlappende Signale profitieren vom Genauigkeitsgewinn. Ein Nachteil der Methode ist aber die niedrige Sensitivität, sodass sie trotz der höheren Genauigkeit in der Folge nicht eingesetzt wurde. Zweifellos hat diese Methode aber hohes Zukunftspotential.

Evaluation der Genauigkeit der RDC-Extraktion aus CLIP-Experimenten

Evaluation der Genauigkeit der RDC-Extraktion aus CLIP-Experimenten

Die Extraktion von genauen Abständen aus NOE-Daten wurde ebenfalls evaluiert. Zur Beschreibung konformationeller Flexibilität wurde eine Software entwickelt, die korrekt gemittelte Abstände und experimentelle Abstände vergleicht. Beides wurde an Strychnin 2 erprobt, da dieses Molekül nur sehr geringe Flexibilität aufweist.

Durch den Einsatz von Strychnin 2 als Testmolekül konnte durch systematischen Ausschluss der möglichen Fehlerquellen gezeigt werden, dass die von Butts et al. postulierte Flexibilität^[1] tatsächlich vorhanden ist. Dazu wurden die experimentellen Voraussetzungen der vollständigen Relaxation und des Ausschlusses von Sauerstoff als paramagnetischem Relaxationspartner ebenso kontrolliert wie die korrekte Verwendung von Nullquantenunterdrückung und die Abwesenheit von Spindiffusion. Dies geschah durch die von Edwards entwickelte Simulation von Abständen unter dem Einfluss konformationeller Flexibilität mit der Software SPINACH, die die Interpretation unterstützten. Zusätzlich wurde die Auswertungssoftware WEEDHEAD entwickelt, die konformationelle Flexibilität und dessen Einfluss auf beobachtete Abstände aus NOE-Daten korrekt beschreibt. So konnten Konformerenpopulationen von 98% für das Haupt- und 2% für das Nebenkonformer beschrieben werden. Gleichzeitig konnte so eine weitere postulierte Flexibilität ausgeschlossen werden. Durch Vergleich mit RDC-Daten konnte außerdem gezeigt werden, dass die NOE-Analyse in diesem Fall der RDC-Analyse überlegen ist.

Im nächsten Schritt wurde die Robustheit dieser Methode an α-Methylen-γ-butyrolacton 3 getestet. Dieses Molekül besitzt neben der Ringflexibilität eine frei rotierbare Methylgruppe, deren korrekte Beschreibung ebenfalls in WEEDHEAD implementiert wurde. Durch die so extrahierten Distanzen konnte die per RDC-Analyse bestimmte Relativkonfiguration^[2-3] ebenso bestätigt werden wie die Konformerenpopulationen. So konnte gezeigt werden, dass sowohl die NOE- als auch die RDC-Analyse das gleiche Ergebnis liefern. Eine Kombination beider Methoden wird als ideal angesehen, da so die Stärken beider Methoden genutzt werden können. Als Stärke der NOE-Analyse wird dabei die Detektion von Änderungen kurzer Distanzen angesehen, während RDC-Daten besonders bei weit voneinander entfernten Molekülteilen durch ihren globalen Charakter hilfreich sind.

Evaluation der Genauigkeit von Abständen aus NOE-Daten

Evaluation der Genauigkeit von Abständen aus NOE-Daten

[1] C. P. Butts, C. R. Jones, J. N. Harvey, Chem. Commun. 2011, 47, 1193–1195.
[2] C. M. Thiele, V. Schmidts, B. Böttcher, I. Louzao, R. Berger, A. Maliniak, B. Stevensson, Angew. Chem. 2009, 121, 6836–6840.
[3] C. M. Thiele, A. Marx, R. Berger, J. Fischer, M. Biel, A. Giannis, Angew. Chem. 2006, 118, 4566–4571.